Генетика синдромов, ассоциированных с мутацией гена FMR1

Геном человека - вся совокупность наследственного материала, заключенного в клетке человека. Геном  состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, а также митохондриальной ДНК. Хромосома представляет собой молекулу ДНК – макромолекулу, обеспечивающую хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов.

Информация, содержащаяся в ДНК, определяет то, какими свойствами будет обладать организм. Например, многие наши внешние особенности, такие как цвет глаз, кожи и волос, «записаны» в нашем геноме.

Как это происходит? Дело в том, что большую роль в развитии и функционировании нашего организма играют белки. Это молекулы, которые представляют собой цепочки аминокислот, соединенных вместе пептидной связью. Комбинации 20 стандартных аминокислот позволяют создать большое разнообразие белков, обладающих разными свойствами. Именно эти свойства определяют то, как будет строиться и функционировать наш организм.

Ген – это участок ДНК, кодирующий определенный белок. При мутации (изменении) гена возникает изменение структуры или количества белка, которое в свою очередь приводит к изменениям на уровне отдельной ткани, органа и целого организма.

Каждый ген содержит «схему» строения белка. Эта информация содержится в так называемой структурной части гена (на схеме обозначена зеленым). Но помимо этого ген несет и указания на то, как и когда следует начинать и заканчивать изготовление данного белка. Эта информация образует регуляторную часть гена (на схеме отмечена синим цветом).

Так, перед структурной частью гена находится промотор, который влияет на то, будет ли в клетке создаваться данный белок. Это позволяет клеткам производить именно те белки, которые необходимы им сейчас, и останавливать синтез ненужных в данный момент или данной клетке белков. После структурной части расположен терминатор транскрипции, дающий сигнал о завершении транскрипции гена.

Среди 23 пар хромосом человека выделяют одну пару половых хромосом (остальные 22 пары хромосом называют аутосомами). Женский организм обычно имеет в своих клетках две половые хромосомы Х (ХХ), мужской – хромосомы Х и У (ХУ). Девочка наследует по одной хромосоме Х от обоих родителей, таким образом, ее набор половых хромосом – ХХ, где одна хромосома Х унаследована от матери, а вторая – от отца. Мальчик наследует от матери хромосому Х, а от отца – хромосому У.

Организм, в клетках которого содержится две хромосомы Х, производил бы вдвое больше белков, гены которых лежат в этих хромосомах, что могло бы приводить к серьезным аномалиям. Для того чтобы этого не происходило, существует процесс Х-инактивации. Это значит, что в каждой клетке женского организма одна из Х-хромосом остается активной, другая же инактивируется и не служит для производства белков. Обычно выбор хромосомы, которая будет инактивирована, случаен. Таким образом, примерно в половине клеток организма инактивируется одна хромосома X, например, материнского происхождения, а в другой половине – другая, отцовского происхождения. Это случай равной Х-инактивации.

Часто при генетических мутациях в хромосоме Х наблюдается неравная Х-инактивация. В таком случае тяжесть заболевания может определяться степенью смещения от равной инактивации хромосомы Х, в которой имеется мутация. Если таких активных  хромосом с мутацией меньше 20%, то заболевание будет протекать легче, если их больше 80% - тяжелее.

В организме, содержащем только одну хромосому Х, такой инактивации не происходит.

FMR1 (fragile X mental retardation 1) – ген, кодирующий белок fragile X mental retardation protein (FMRP).  Этот белок является важным для нормативного когнитивного развития, а так же женской репродуктивной функции. Ген FMR1 расположен на длинном плече хромосомы Х (одна из половых хромосом).

В промоторе гена FMR1 находится некоторое число тринуклеотидных повторов CGG (цитозин-гуанин-гуанин). У здоровых людей число этих повторов варьирует от 7 до 60. При возрастании числа повторов от 60 до 200 возникает состояние премутации FraXA, а количество повторов более 200 приводит к полной мутации.

Количество повторов CGG увеличивается в процессе образования половых клеток у женщин (но не у мужчин). Таким образом, женщина, имеющая премутацию по данному гену, может передать своему ребенку полную мутацию.

Полная мутация

Большое количество повторов CGG (более 200) сопровождается аномальным метилированием (присоединением метильных групп СН3) промотора данного гена, что приводит к невозможности синтеза соответствующего белка FMRP.  Это состояние приводит к синдрому умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (синдром Мартина-Белл).

Проявления данного синдрома обычно являются более тяжелыми у мальчиков. Организм, в клетках которого содержится только одна хромосома Х, не может производить белок FMRP, что и приводит к появлению соответствующих симптомов.

У девочек проявления могут варьироваться в зависимости от процесса Х-инактивации.

Премутация

Наличие в промоторе гена FMR1 количества повторов от 60 до 200 характеризуется состоянием премутации, которое может проявляться в виде синдромов FXPOI (fragile X-associated primary ovarian insufficiency) и FXTAS(fragile X tremor/ataxia).

Ссылки:

Синдромальные формы аутизма

Наследование

Диагностика

Синдром Мартина-Белл

Синдромы премутации гена FMR1

 

Поделиться
Другие материалы по теме